Aneuploidia e disfunzione della proteostasi: impatto sulle funzioni mitocondriali e aggregazione delle proteine precursori mitocondriali

Disruptione della proteostasi indotta dall’aneuploidia

La disfunzione della proteostasi nelle cellule aneuploidi è un fenomeno complesso e multifattoriale che emerge a seguito della presenza di un numero anomalo di cromosomi. Le cellule aneuploidi, a causa dell’aumento della sintesi proteica derivante dalla presenza di cromosomi extra, possono accumulare quantità elevate di proteine, superando le capacità del loro sistema di gestione proteica. Questo sovraccarico porta a un maggiore rischio di aggregazione proteica e a una compromissione dei meccanismi di refolding e degradazione delle proteine, cruciali per la gestione della qualità proteica. Il risultato è un ambiente cellulare stressato, caratterizzato da un accumulo di proteine mal ripiegate e aggregati di proteine, rilevabile tramite i corpi di p62, che fungono da contenitori per queste proteine. La sequestro di proteine nei corpi di p62 è accentuato nei contesti di aneuploidia, suggerendo che una risposta del sistema di degradazione cellulare è attivata in risposta a questo stress. Inoltre, i livelli di stress ossidativo nelle cellule aneuploidi sono elevati, contribuendo ulteriormente all’alterazione della proteostasi e aggravando i difetti cellulari. Si rileva quindi una correlazione tra l’aumento della quantità di cromosomi e l’intensità dello stress proteotossico, il che porta a un ciclo vizioso di accumulo di proteine mal funzioni e compromissione della salute cellulare generale.

Cambia la composizione proteica nelle cellule aneuploidi

Le cellule aneuploidi presentano una complessità proteica alterata a causa dell’aumento del numero di cromosomi, il che si traduce in un eccesso di produzione di proteine rispetto alla capacità di gestione del loro sistema di proteostasi. Una delle conseguenze più significative di questa anomalia cromosomica è la variazione nella composizione delle proteine globalmente espresse, in particolare quelle associate a funzioni mitocondriali. Dati ottenuti attraverso l’analisi di proteomica hanno rivelato che le proteine mitocondriali formano una frazione significativa della composizione dei corpi di p62 nelle cellule aneuploidi. Questo accumulo di proteine mitocondriali non solo interferisce con l’omoeostasi cellulare, ma funge anche da spia di una compromissione critica nelle funzioni mitocondriali e nell’importazione di precursori proteici. Inoltre, il processo di bioenergetica mitocondriale è nettamente alterato, portando a un’accumulo di specie reattive dell’ossigeno (ROS), che aggravano ulteriormente lo stress cellulare. Confrontando cellule con differenze nei numeri di cromosomi, è emerso che l’entità del cambiamento nella composizione proteica è direttamente proporzionale al numero di cromosomi extra, suggerendo che un aumento nella trascrizione e traduzione delle proteine sia strettamente legato alla disfunzione proteostatica. Mentre il vantaggio evolutivo delle cellule aneuploidi rimane dibattuto, l’impatto diretto sulla qualità e quantità delle proteine all’interno della cellula è innegabile e rappresenta una chiave per comprendere i meccanismi sottostanti la loro sopravvivenza e proliferazione in contesti patologici.

Meccanismo di accumulo delle proteine mitochondriali attraverso SQSTM1/p62

Il meccanismo di accumulo delle proteine mitocondriali nelle cellule aneuploidi è stato chiarito attraverso l’analisi della proteomica e della colocalizzazione delle proteine. In cellule con un numero anomalo di cromosomi, si nota un arricchimento significativo di proteine mitocondriali nei compartimenti citosolici associati a SQSTM1/p62, un noto recettore di autophagy. Attraverso esperimenti di biotinilazione basati su APEX2-p62, sono state identificate centinaia di proteine che interagiscono con p62, e tra queste, una notevole frazione è risultata essere composta da proteine mitocondriali. Questo fenomeno suggerisce che il p62 non solo sequestra proteine mal ripiegate e aggregati, ma agisce anche come un contenitore per i precursori soggetti a un difetto di importazione mitocondriale. L’accumulo di queste proteine si osserva particolarmente durante situazioni di stress proteotossico, in cui le capacità di importazione dei mitocondri risultano compromesse, portando a un ulteriore accumulo nel citosol. Tale accumulo di precursor porta a una situazione di stress mitocondriale, in cui non solo la funzione mitocondriale è compromessa, ma anche la qualità globale della proteina scomposta peggiora. Microscopia confocale ha rivelato una chiara colocalizzazione tra p62 e marcatori mitocondriali come TOMM20, evidenziando il legame diretto tra lo stress proteotossico e la disfunzione mitocondriale. L’importazione difettosa delle proteine mitocondriali nel contesto di aneuploidia è quindi strettamente collegata all’accumulo nei corpi di p62, rappresentando un meccanismo critico per la comprensione delle disfunzioni cellulari associate all’aneuploidia. In definitiva, la funzione di SQSTM1/p62 come mausoleo per proteine mitocondriali malripiegate rientra in un ciclo vizioso di proteotossicità e compromissione funzionale che caratterizza le cellule aneuploidi.

Impatto dell’aneuploidia sulla funzione mitocondriale

Le cellule aneuploidi presentano una serie di difetti mitocondriali ben documentati, che sono risultati direttamente correlati alla loro composizione cromosomica anomala. L’aumento del numero di cromosomi determina un sovraccarico di sintesi proteica che compromette il corretto funzionamento dei mitocondri. Quest’alterazione provoca un aumento dell’accumulo di specie reattive dell’ossigeno (ROS), suggerendo un’esacerbata condizione di stress ossidativo e una drastica riduzione di condizioni ottimali per la bioenergetica cellulare. Le cellule aneuploidi, rispetto alle loro controparti diploidi, mostrano una maggiore aggregazione di proteine mitocondriali, complicando ulteriormente la loro funzionalità. Si è osservato che queste cellule presentano reti mitocondriali densamente distribuite perinucleari, che riflettono un tentativo di adattamento sotto stress, ma evidenziano anche la compromissione della loro integrità e funzionalità a lungo termine. Il difetto nell’importazione di proteine mitocondriali risulta un altro aspetto critico: le proteine precursori, incapaci di essere correttamente importate, si accumulano nel citosol, aggravando ulteriormente la disfunzione mitocondriale. Questa serie di eventi porta a una diminuzione della quantità di DNA mitocondriale e di proteine essenziali per la respirazione cellulare, incrementando la vulnerabilità di queste cellule ad ulteriori stress patologici. L’accumulo di p62, che funge da contenitore per queste proteine mal ripiegate, enfatizza il legame tra la disfunzione mitocondriale e la risposta al danno proteostatico, creando un ciclo vizioso che caratterizza le cellule aneuploidi. In sintesi, l’aneuploidia non solo compromette la qualità e la quantità delle funzioni mitocondriali, ma pone anche le basi per una cascata di eventi patologici che interessano la salute cellulare complessiva.

Strategie per mitigare i difetti mitocondriali nelle cellule aneuploidi

Per affrontare i difetti mitocondriali che emergono nelle cellule aneuploidi, sono state esplorate varie strategie volte a migliorare la proteostasi e ripristinare la funzionalità mitocondriale. Una delle strategie più promettenti è l’overespressione di proteine chaperoniche, come HSP27 e HSP90α, che hanno dimostrato di aumentare la capacità delle cellule di gestire il carico proteico e ridurre l’accumulo dei corpi di p62. Attraverso l’incremento dell’attività delle chaperoni, si osserva una diminuzione della formazione di aggregati citosolici e una maggiore efficienza nell’importazione di proteine mitocondriali. Questa azione ripristina, per quanto possibile, il traffico di importazione proteica verso i mitocondri, consentendo un miglioramento nella qualità delle proteine mitocondriali. Allo stesso modo, il potenziamento della funzione del sistema autistico tramite l’attivazione di percorsi di degradazione selettiva delle proteine è essenziale per gestire lo stress proteotossico nei contesti aneuploidi. Inoltre, il trattamento con antiossidanti ha rivelato effetti positivi nel ridurre il livello di specie reattive dell’ossigeno (ROS), alleviando così parte dello stress ossidativo associato. È stata anche proposta un’approccio basato sull’ottimizzazione della nutrizione cellulare e sul miglioramento della bioenergetica mitocondriale, mirato ad aumentare l’efficienza metabolica generale. Tali tecniche possono non solo mitigare i danni mitocondriali, ma anche contribuire a migliorare la salute cellulare complessiva delle cellule aneuploidi. Combinando diverse strategie terapeutiche, si potrà potenzialmente migliorare la qualità della vita delle cellule affette da aneuploidia, aprendo la strada a futuri sviluppi terapeutici per affrontare le condizioni patogenetiche associate a questa alterazione cromosomica.